根據《關于開(kāi)展藥物(wù)臨床試驗數據自查核查工(gōng)作的公告》（國家食品藥品監督管理總局公告2015年第117号）和《關于開(kāi)展藥物(wù)臨床試驗機構自查的公告》（國家食品藥品監督管理總局、國家衛生(shēng)計生(shēng)委、總後勤部衛生(shēng)部公告2015年第197号）要求，國家食品藥品監督管理總局對部分(fēn)已提交自查資(zī)料的藥品注冊申請進行了臨床試驗數據現場核查，現将有關情況公告如下(xià)：

　　

一(yī)、經核查，浙江柏康藥業有限公司申報的頭孢呋辛酯膠囊（受理号：CYHS1290050），貝達藥業股份有限公司申報的苯磺酸氨氯地平片（受理号：CYHS1290046），北(běi)京康辰藥業股份有限公司申報的注射用鹽酸諾拉曲塞（受理号：CXHS1400216），武漢同濟現代醫藥有限公司申報的丙酸倍氯米松氣霧劑（受理号：CYHS1190003），深圳海王藥業有限公司申報的鹽酸帕洛諾司瓊注射液（受理号：CXHS1100042），上海通用藥業股份有限公司和上海金色醫藥科技發展有限公司申報的噻康唑軟膏（受理号：CXHS1100007）等6個注冊申請的臨床試驗數據存在不真實和不完整的問題。國家食品藥品監督管理總局根據《藥品注冊管理辦法》有關規定，對上述6個藥品注冊申請不予批準。

二、2個藥品注冊申請中(zhōng)生(shēng)物(wù)等效性試驗數據存在的主要問題是：            　　

一(yī)）頭孢呋辛酯膠囊（受理号：CYHS1290050），申請人爲浙江柏康藥業有限公司，藥物(wù)臨床試驗機構和生(shēng)物(wù)樣本分(fēn)析單位爲浙江大(dà)學醫學院附屬第一(yī)醫院。

　　

1.浙江大(dà)學醫學院附屬第一(yī)醫院于2011年4月—10月期間進行了2次頭孢呋辛酯膠囊的生(shēng)物(wù)等效性評價，第一(yī)次試驗結果不等效，第二次試驗結果等效，申報用于審評的數據采用第二次試驗結果。前後兩次使用的受試制劑的批号和藥檢報告相同，但現場檢查發現兩次使用的受試制劑在外(wài)觀和性狀上具有顯著差異，現場參照《中(zhōng)華人民共和國藥典》頭孢呋辛酯膠囊含量測定項下(xià)标準進行測定，證實上述兩受試制劑與參比制劑含量的比值分(fēn)别爲85.7%、100.5%，差異明顯。兩次用于生(shēng)物(wù)等效性試驗的受試制劑不真實，因此該制劑生(shēng)物(wù)等效性試驗的結論不可靠。

2.分(fēn)析批20110717的生(shēng)物(wù)樣本室溫放(fàng)置3小(xiǎo)時穩定性考察中(zhōng)，低濃度質控樣品重複進樣2次，第一(yī)次不合格數據被棄用，且未在原始記錄及總結報告中(zhōng)體(tǐ)現。

3.4例篩選失敗的受試者既無知(zhī)情同意書(shū)也無原始病曆；缺乏生(shēng)物(wù)樣本預處理、保存、轉運以及液質聯用儀（LC-MS/MS）使用等臨床試驗過程及分(fēn)析過程的關鍵部分(fēn)記錄。

（二）苯磺酸氨氯地平片（受理号：CYHS1290046），申請人爲貝達藥業股份有限公司，藥物(wù)臨床試驗機構和生(shēng)物(wù)樣本分(fēn)析單位均爲浙江大(dà)學醫學院附屬第一(yī)醫院。

1.在源計算機中(zhōng)發現分(fēn)析批20111026中(zhōng)存在兩張名爲DR1_L_2.d的圖譜且均運行完成，但工(gōng)作清單（worklist）中(zhōng)顯示這兩份圖譜的進樣時間分(fēn)别爲2011-10-26T16:43:45Z、2011-10-26T16:43:57Z，在同一(yī)分(fēn)析批出現兩個不合邏輯的進樣時間。

2.20111101分(fēn)析批中(zhōng)的随行标準曲線樣品被多次重複進樣，如CAL-2進樣2次、CAL-3進樣3次、CAL-4進樣4次，每個樣品均選取最後一(yī)次進樣結果納入标準曲線計算；20111026分(fēn)析批中(zhōng)考察了38個凍融穩定性樣本，采用了9個有效數據；20111101分(fēn)析批中(zhōng)随行質控15個，采用了4個質控數據，其餘11個質控樣本數據不合格。上述情況均未在原始記錄及總結報告中(zhōng)體(tǐ)現。

3.苯磺酸氨氯地平标準品接收日期爲2011年3月4日，但原始記錄顯示該批标準品首次稱量日期爲2011年3月1日；長期穩定性考察的母液稱量過程不能溯源；實驗中(zhōng)棄用的分(fēn)析數據未在原始記錄中(zhōng)記錄和說明；缺乏臨床試驗過程及分(fēn)析過程生(shēng)物(wù)樣本預處理、保存、轉運以及LC-MS/MS、離(lí)心機使用等關鍵部分(fēn)的記錄。　

三、4個藥品注冊申請多中(zhōng)心臨床試驗數據存在的主要問題是：                    　　

（一(yī)）注射用鹽酸諾拉曲塞（受理号：CXHS1400216），申請人爲北(běi)京康辰藥業股份有限公司，治療晚期頭頸部鱗癌（含鼻咽癌）的多中(zhōng)心臨床試驗的藥物(wù)臨床試驗機構共30家，抽取解放(fàng)軍總醫院、複旦大(dà)學附屬腫瘤醫院、南(nán)方醫科大(dà)學珠江醫院、廣州軍區廣州總醫院、重慶市腫瘤醫院等5家藥物(wù)臨床試驗機構現場核查。

　　

1.複旦大(dà)學附屬腫瘤醫院L052号受試者處方箋、發藥登記表和病程記錄顯示第一(yī)、第二周期注射用鹽酸諾拉曲塞用量均爲1376.4mg，藥品登記卡中(zhōng)藥品支出數量（4支，400mg/支）印證該數據。但是，病例報告表（CRF）中(zhōng)第一(yī)、第二周期注射用鹽酸諾拉曲塞用量均由1376.4mg修改爲6882mg（試驗方案規定用藥劑量）。按照試驗方案要求，如果受試者用藥劑量小(xiǎo)于方案規定劑量的50%，則該受試者不納入符合方案集。該例受試者服藥劑量修改後，被納入了符合方案集。

　　

2.本品的藥物(wù)臨床試驗批件提示進行臨床試驗時需要重點關注該試驗藥物(wù)對深靜脈血栓形成的影響。重慶市腫瘤醫院L221号受試者的原始病曆、醫囑、CRF顯示第一(yī)周期用藥後，在2010年11月3日—12日發生(shēng)深靜脈血栓，按美國國立癌症研究所通用毒性标準（NCI-CTC）評定爲4級，但研究者未按相關流程上報該例嚴重不良事件（SAE）；申請人提交的臨床試驗總結報告（2013年11月完成）中(zhōng)也沒有上報該例SAE。

　　

3.解放(fàng)軍總醫院未報不良事件（AE）3例次，廣州軍區廣州總醫院未報AE 3例次，重慶市腫瘤醫院未報AE 3例次，南(nán)方醫科大(dà)學珠江醫院未報AE 2例次，複旦大(dà)學附屬腫瘤醫院未報AE 1例次。

　　

4.解放(fàng)軍總醫院未報合并用藥7例次，複旦大(dà)學附屬腫瘤醫院未報合并用藥7例次，南(nán)方醫科大(dà)學珠江醫院未報合并用藥1例次。

　　

5.南(nán)方醫科大(dà)學珠江醫院L108号受試者CRF的第5頁填寫肝磁共振成像（MRI）标識腫物(wù)最長徑2.1cm×1.6cm，但在原始病曆中(zhōng)不能溯源相關數據；L087号受試者2008年7月7日在其他醫院進行電子計算機斷層掃描（CT）檢查，既未保存原始CT報告，也無腫物(wù)大(dà)小(xiǎo)數據原始記錄，但CRF中(zhōng)記錄爲6.2cm。

6.廣州軍區廣州總醫院入選标準中(zhōng)卡氏功能狀态評分(fēn)标準（KPS）評分(fēn)結果僅在CRF中(zhōng)體(tǐ)現，在原始病曆中(zhōng)找不到相關數據。

7.解放(fàng)軍總醫院試驗藥物(wù)輸注裝置由申請人提供，物(wù)品接收清單中(zhōng)未填寫輸注裝置的批号，未存檔輸注裝置的質檢報告。

8.複旦大(dà)學附屬腫瘤醫院L080号受試者的原始病曆醫囑顯示在使用試驗用藥品的同時，使用地塞米松聯合止吐藥用于預防性止吐,但試驗方案規定激素類藥物(wù)不能用于預防性止吐。

9.複旦大(dà)學附屬腫瘤醫院研究者在CRF中(zhōng)簽名日期早于實驗室檢查單的報告日期。

　

10.複旦大(dà)學附屬腫瘤醫院未完成試驗的2例受試者按照完成試驗納入到符合方案集。

11.複旦大(dà)學附屬腫瘤醫院L062号受試者第一(yī)、第二周期受試者處方箋、發藥登記表顯示注射用順鉑用量均爲80mg，但是CRF中(zhōng)第一(yī)、第二周期注射用順鉑用藥劑量均記錄爲120mg。

12.南(nán)方醫科大(dà)學珠江醫院藥物(wù)發放(fàng)記錄表中(zhōng)有藥品名稱和數量的修改且無修改人簽字和日期，有用鉛筆記錄現象；未見藥物(wù)保存溫度記錄表和銷毀記錄。

13.重慶市腫瘤醫院和廣州軍區廣州總醫院未建立藥物(wù)保存溫度記錄。

14.本項目的知(zhī)情同意書(shū)均無版本号。重慶市腫瘤醫院和廣州軍區廣州總醫院部分(fēn)受試者簽署的知(zhī)情同意書(shū)内容不同（如：參加本項目的機構數量），格式不一(yī)緻（如：有無見證人簽字欄）。

15.重慶市腫瘤醫院和廣州軍區廣州總醫院部分(fēn)受試者的知(zhī)情同意書(shū)簽署時間晚于随機号分(fēn)配時間。

2016年1月6日，國家食品藥品監督管理總局食品藥品審核查驗中(zhōng)心（以下(xià)簡稱核查中(zhōng)心）與申請人北(běi)京康辰藥業股份有限公司以及藥物(wù)臨床試驗組長單位的主要研究者，就發現的以下(xià)問題進行了現場溝通：
（1）複旦大(dà)學附屬腫瘤醫院修改CRF中(zhōng)鹽酸諾拉曲塞的用量，并因此納入PPS數據集的虛假數據問題；
（2）重慶市腫瘤醫院瞞報1例SAE的瞞報數據問題；
（3）解放(fàng)軍總醫院3例次、複旦大(dà)學附屬腫瘤醫院1例次、南(nán)方醫科大(dà)學珠江醫院2例次、廣州軍區廣州總醫院3例次和重慶市腫瘤醫院3例次AE漏記，解放(fàng)軍總醫院7例次、複旦大(dà)學附屬腫瘤醫院7例次、南(nán)方醫科大(dà)學珠江醫院1例次合并用藥漏記等數據不完整問題；
（4）解放(fàng)軍總醫院1例血常規檢查，南(nán)方醫科大(dà)學珠江醫院1例肝髒MRI結果，重慶市腫瘤醫院部分(fēn)檢驗數據等數據不可溯源問題；（5）複旦大(dà)學附屬腫瘤醫院1例違規使用地塞米松，南(nán)方醫科大(dà)學珠江醫院藥物(wù)發放(fàng)記錄表上有藥品名稱和數目的修改、有用鉛筆記錄現象等試驗不規範情況。申請人和主要研究者要求對所溝通問題（1）不歸納爲真實性問題，對其他問題無異議。

（二）丙酸倍氯米松氣霧劑（受理号：CYHS1190003），申請人爲武漢同濟現代醫藥有限公司，治療支氣管哮喘有效性和安全性的多中(zhōng)心、随機、雙盲、平行對照臨床試驗的藥物(wù)臨床試驗機構共8家，抽取海南(nán)省人民醫院、上海市肺科醫院、包頭市中(zhōng)心醫院、蘭州大(dà)學第一(yī)醫院等4家藥物(wù)臨床試驗機構現場核查，合同研究組織爲北(běi)京萬全陽光醫藥科技有限公司。

　　1.海南(nán)省人民醫院研究者修改了33、36、37、40、42号受試者的主訴症狀，修改、添加符合入選标準診斷的症狀描述，例如36号受試者，原始病曆主訴爲“反複氣喘1年餘”，添加主訴爲“近來每天有症狀，夜間哮喘症狀＞1周/次，影響睡眠”。添加主訴後該例受試者符合入選标準。 　　

2.上海市肺科醫院（組長單位）執行的試驗方案入選标準3爲“診斷爲支氣管哮喘”，試驗納入了輕、中(zhōng)、重度支氣管哮喘受試者；其他中(zhōng)心執行的試驗方案中(zhōng)入選标準3爲“診斷爲輕中(zhōng)度支氣管哮喘”，試驗納入了輕、中(zhōng)度支氣管哮喘受試者。提交國家食品藥品監督管理總局藥品審評中(zhōng)心的試驗方案爲上海市肺科醫院執行的試驗方案。相關研究者并未對上述執行方案不一(yī)緻的情況進行合理說明。 　　

3.包頭市中(zhōng)心醫院血、尿常規檢查結果僅能與檢驗科留存整理後的電子版結果溯源，但067号受試者的1次治療前尿常規及065—068、085—086、091—092号受試者各1次，087—089号受試者各2次，共計14次的血常規檢查結果不能溯源。 　　

4.海南(nán)省人民醫院入組20例受試者，所有受試者的主要療效指标肺功能檢查結果均不能溯源。 　　

5.海南(nán)省人民醫院34、36号受試者用藥後無谷草轉氨酶（AST，安全性指标及排除标準之一(yī)）檢查結果。42、43号受試者用藥前無AST檢查結果，43号受試者用藥後無血肌酐（Cr，安全性指标及排除标準之一(yī)）檢查結果。 　　

6.海南(nán)省人民醫院48、51号受試者的患者日記卡爲後期整理所得。

　　

7.海南(nán)省人民醫院篩選27例受試者，入選20例受試者，其中(zhōng)篩選失敗的7例受試者無簽署的知(zhī)情同意書(shū)及與本試驗相關的實驗室檢查結果。

8.海南(nán)省人民醫院試驗用藥品領用、分(fēn)發原始記錄均由研究者本人簽名，無專業藥品管理員(yuán)簽名。包頭市中(zhōng)心醫院，藥物(wù)由研究醫生(shēng)本人發放(fàng)。

9.上海市肺科醫院072—075、077—080号受試者的知(zhī)情同意書(shū)中(zhōng)研究者簽名均爲其他人員(yuán)代簽。078号受試者研究病曆中(zhōng)研究者簽名爲其他人員(yuán)代簽。

10.包頭市中(zhōng)心醫院于2009年3月啓動該項目，主要研究者于2009年6月變更，變更情況未在倫理委員(yuán)會備案；變更後的主要研究者無試驗方案培訓記錄；2009年6月之前的CRF由變更後的主要研究者簽字。

11.蘭州大(dà)學第一(yī)醫院208、218号受試者訪視2以及210、219号受試者訪視3的患者日記卡中(zhōng)氨茶堿用藥記錄與藥物(wù)發放(fàng)回收記錄不一(yī)緻。

2016年1月6日，核查中(zhōng)心與申請人武漢同濟現代醫藥有限公司以及藥物(wù)臨床試驗組長單位的主要研究者，就發現的以下(xià)問題進行了現場溝通：
（1）組長單位上海市肺科醫院執行的方案受試者入選标準與其他中(zhōng)心不一(yī)緻的不合規問題；
（2）海南(nán)省人民醫院修改部分(fēn)受試者主訴症狀使受試者符合入選标準的修改數據問題；
（3）包頭市中(zhōng)心醫院14次血常規不可溯源，海南(nán)省人民醫院主要療效指标肺功能檢測結果等數據不可溯源問題；
（4）海南(nán)省人民醫院缺少部分(fēn)作爲安全性及排除标準指标的轉氨酶和肌酐結果的數據不完整問題。
申請人和主要研究者對所溝通問題無異議。

（三）鹽酸帕洛諾司瓊注射液（受理号：CXHS1100042），申請人爲深圳海王藥業有限公司，預防化療所緻消化道反應随機對照臨床試驗的藥物(wù)臨床試驗機構共8家，抽取天津市腫瘤醫院、常州市第一(yī)人民醫院、江蘇大(dà)學附屬醫院、揚州市第一(yī)人民醫院等4家藥物(wù)臨床試驗機構進行了現場核查。

　　
1.常州市第一(yī)人民醫院患者日記卡（應由受試者填寫，記錄内容包括主要療效指标：嘔吐次數）均由研究者填寫。天津市腫瘤醫院患者日記卡大(dà)部分(fēn)記錄由研究者填寫，且部分(fēn)使用鉛筆記錄。江蘇大(dà)學附屬醫院和揚州市第一(yī)人民醫院患者日記卡部分(fēn)記錄由研究者填寫。 　　
2.天津市腫瘤醫院086号受試者2009年3月24日住院病曆中(zhōng)無尿常規報告和記錄，臨床試驗觀察表中(zhōng)記錄爲未檢出（ND），但溯源時查到尿常規檢查報告，結果顯示：白(bái)細胞+++，尿膽原++，膽紅素+。 　　
3.天津市腫瘤醫院被檢查的32份住院病曆均未按試驗方案要求連續記錄化療後1—5天的病程，臨床試驗觀察表反映的嘔吐次數不能從住院病曆中(zhōng)溯源。 　　
4.天津市腫瘤醫院023号受試者2010年2月9日、2月25日的心電圖結果，在臨床試驗觀察表中(zhōng)記錄爲正常，但住院病曆中(zhōng)未見該心電圖圖譜及報告。 　　
5.江蘇大(dà)學附屬醫院被檢查的32例受試者住院病曆均未按照試驗方案要求連續記錄化療後1—5天的病程。 　　
6.江蘇大(dà)學附屬醫院037号受試者2009年3月21日檢查報告中(zhōng)血磷檢查結果爲1.64mmol/L，但臨床試驗觀察表中(zhōng)記錄爲0.88mmol/L。 　　
7.江蘇大(dà)學附屬醫院126号受試者第1、2周期治療前後的尿常規檢查報告中(zhōng)紅細胞計數、白(bái)細胞計數結果不能溯源；127号受試者第1周期2009年11月3日尿常規檢查報告中(zhōng)的紅細胞計數、白(bái)細胞計數結果不能溯源；114号受試者尿常規檢查報告中(zhōng)的白(bái)細胞計數及葡萄糖結果不能溯源。 　　
8.揚州市第一(yī)人民醫院142号受試者第2周期第1天的食欲分(fēn)度在患者日記卡記錄爲I度，但臨床試驗觀察表記錄爲0度。 　　
9.揚州市第一(yī)人民醫院143号受試者第1周期治療前有心電圖報告但無圖譜，檢查時間超出方案時間規定；第2周期治療後無心電圖報告，但臨床試驗觀察表記錄心電圖檢查結果爲正常。 　　
10.天津市腫瘤醫院的專業科室藥物(wù)接收登記本中(zhōng)缺少086、087号受試者的藥物(wù)接收記錄；專業科室無藥物(wù)使用及保存記錄，不能溯源試驗藥物(wù)與化療藥物(wù)按試驗方案執行注射的先後順序和注射時間（試驗方案規定試驗藥A應于化療前30分(fēn)鍾靜脈注射，給藥時間應大(dà)于30秒；試驗藥B應于化療前30分(fēn)鍾靜脈注射，給藥時間應大(dà)于5分(fēn)鍾）。 　　
11.天津市腫瘤醫院部分(fēn)受試者臨床試驗觀察表中(zhōng)合并用藥未記，如001号受試者使用香菇多糖，004号受試者使用複方七葉皂苷，012号受試者使用複方七葉皂苷、雷莫司瓊，023号受試者使用枸橼酸鈉、粒細胞集落刺激因子，010和083号受試者使用香菇多糖、法莫替丁，007号受試者使用香菇多糖、胰島素等均未記；006、089、090号受試者臨床試驗觀察表中(zhōng)合并用藥少于住院病曆。 　　
12.江蘇大(dà)學附屬醫院039号受試者合并用藥氯化鉀注射液、甘露醇、尼美舒利、維生(shēng)素B6注射液，127号受試者合并用藥維生(shēng)素B6注射液，042号受試者合并用藥甘露醇注射液、呋塞米注射液，037号受試者合并用藥甘露醇注射液和呋塞米注射液，121号受試者合并用藥果糖注射液，110号受試者合并用藥維生(shēng)素B6、果糖注射液和酒石酸美托洛爾片，048号受試者合并用藥氯化鉀、維生(shēng)素B6、甘露醇和乳酸林格注射液，046号受試者合并用藥地塞米松、氯化鉀、維生(shēng)素B6和甘露醇，臨床試驗觀察表中(zhōng)均未記錄。 　　
13.揚州市第一(yī)人民醫院147号受試者2009年11月7日臨床試驗觀察表合并用藥中(zhōng)記錄使用了西咪替丁，2009年11月28日合并用藥中(zhōng)記錄使用了西咪替丁和地塞米松，但住院病曆醫囑中(zhōng)均未記錄；143号受試者住院病曆中(zhōng)記錄合并用藥卡托普利、排石顆粒、果糖注射液，062号受試者住院病曆中(zhōng)記錄合并用藥呋塞米、開(kāi)塞露、金黴素眼膏，141号受試者住院病曆中(zhōng)記錄合并用藥甘露醇、呋塞米，但臨床試驗觀察表中(zhōng)均未記錄。 　　
14.天津市腫瘤醫院086号受試者2009年3月25日血小(xiǎo)闆檢查結果爲29×109/L（正常值範圍100—300×109/L），未報AE。 　　
15.江蘇大(dà)學附屬醫院038号受試者2009年4月10日谷丙轉氨酶（ALT）檢查結果爲159U/L（正常值範圍＜40U/L），谷草轉氨酶（AST）檢查結果爲119U/L（正常值範圍＜40U/L），有繼續随訪，但未報AE。 　　
16.天津市腫瘤醫院、常州市第一(yī)人民醫院分(fēn)别有4名研究者和2名研究者參與了藥物(wù)管理但未被授權。 　　
17.天津市腫瘤醫院090号受試者脫落，脫落原因爲“失訪”，脫落日期爲2009年5月28日。然而該受試者的住院病曆顯示其住院時間爲2009年5月18日—6月2日。 　　
18.天津市腫瘤醫院知(zhī)情同意書(shū)簽署不規範，33例受試者的知(zhī)情同意書(shū)中(zhōng)，19例的知(zhī)情同意書(shū)爲家屬代簽。 　　
19.天津市腫瘤醫院091号受試者在第二周期試驗中(zhōng)使用的化療藥表阿黴素劑量減少，符合試驗方案的剔除标準（2）“第一(yī)周期和第二周期的化療藥物(wù)劑量或用法不一(yī)緻者”，統計報告中(zhōng)仍按照完成病例進行統計分(fēn)析。 　　
20.天津市腫瘤醫院011、103号受試者的入選标準KPS評分(fēn)未在住院病曆中(zhōng)記錄。 　　
21.江蘇大(dà)學附屬醫院被檢查的32份住院病曆醫囑單均僅記錄試驗用藥品名稱及單一(yī)執行時間，未區分(fēn)試驗藥A、試驗藥B，也無試驗藥A、試驗藥B的具體(tǐ)用藥時間，不能溯源實際實施情況。 　　
22.揚州市第一(yī)人民醫院063号受試者有“繼發性癫痫”病史，符合排除标準第11條，被納入；但統計報告和總結報告中(zhōng)按脫落病例處理，未按剔除病例處理。 　　
2016年1月6日，核查中(zhōng)心與申請人深圳海王藥業有限公司以及藥物(wù)臨床試驗組長單位的主要研究者，就發現的以下(xià)問題進行了現場溝通：
（1）常州市第一(yī)人民醫院、江蘇大(dà)學附屬醫院、揚州市第一(yī)人民醫院患者日記卡記錄主要評價指标（嘔吐次數）大(dà)部分(fēn)由研究者填寫，還有一(yī)部分(fēn)用鉛筆填寫，涉及虛假數據的問題；
（2）天津市腫瘤醫院隐瞞1例尿常規化驗結果的瞞報數據問題；
（3）天津市腫瘤醫院32份CRF中(zhōng)的主要評價指标（嘔吐次數）和1例心電圖原始圖譜及報告，江蘇大(dà)學附屬醫院32例嘔吐次數、1例血磷、3例尿常規等數據，揚州市第一(yī)人民醫院1例心電圖等數據，存在數據不可溯源問題；
（4）常州市第一(yī)人民醫院7例、江蘇大(dà)學附屬醫院6例和揚州市第一(yī)人民醫院1例脫落病例CRF不完整，部分(fēn)頁碼有缺失，天津市腫瘤醫院藥物(wù)記錄不全、CRF中(zhōng)部分(fēn)合并用藥漏記，常州市第一(yī)人民醫院1例CRF中(zhōng)解救用藥漏記，江蘇大(dà)學附屬醫院部分(fēn)合并用藥漏記，揚州市第一(yī)人民醫院CRF中(zhōng)部分(fēn)合并用藥漏記，天津市腫瘤醫院和江蘇大(dà)學附屬醫院各有1例AE漏報等數據不完整問題。申請人和主要研究者對患者日記卡主要評價指标（嘔吐次數）大(dà)部分(fēn)由研究者填寫這一(yī)問題進行了解釋，解釋爲研究者與受試者一(yī)起填寫。核查中(zhōng)心認爲解釋不合理，未予采納。對其他溝通問題未提出異議。 　　

（四）噻康唑軟膏（受理号：CXHS1100007），申請人爲上海通用藥業股份有限公司和上海金色醫藥科技發展有限公司，治療陰道真菌感染的随機、單盲、陽性藥物(wù)平行對照、多中(zhōng)心臨床試驗的藥物(wù)臨床試驗機構共3家，對南(nán)京大(dà)學醫學院附屬鼓樓醫院、南(nán)通大(dà)學附屬醫院、複旦大(dà)學附屬婦産科醫院等全部3家藥物(wù)臨床試驗機構現場核查。

　　
1.複旦大(dà)學附屬婦産科醫院有14例受試者的臨床研究簡表中(zhōng)“療效評分(fēn)”數據塗改，且無修改人簽字。有5例受試者的臨床研究簡表與CRF“症狀評分(fēn)”數據不一(yī)緻。上述數據塗改、判斷不一(yī)緻的原因不明。 　　
2.南(nán)京大(dà)學醫學院附屬鼓樓醫院所有受試者陰道分(fēn)泌物(wù)檢查報告上均未見滴蟲檢查結果，但CRF和原始記錄均記錄爲陰性。 　　
3.南(nán)京大(dà)學醫學院附屬鼓樓醫院除真菌培養檢查結果外(wài)，所有陰道分(fēn)泌物(wù)檢查結果不能溯源。 　　
4.複旦大(dà)學附屬婦産科醫院被抽查的32例受試者的血常規、尿常規、肝腎功能、尿妊娠、白(bái)帶檢查、陰道分(fēn)泌物(wù)真菌培養的檢查報告溯源。其中(zhōng)，所有受試者的陰道分(fēn)泌物(wù)真菌培養報告均不能溯源；有8例受試者篩選時未按試驗方案要求做尿妊娠檢查即入組，但CRF記錄爲陰性；有1例受試者血常規檢查報告不能溯源，有2例受試者的2例次血生(shēng)化檢查報告不能溯源；有5例受試者的8例次白(bái)帶檢查報告不能溯源；受試者心電圖檢查結果僅有報告，未保存圖譜，不能溯源；機構僅保存臨床研究簡表（原始病曆）、CRF、知(zhī)情同意書(shū)，其餘文件資(zī)料均于2015年6月26日銷毀。 　　
5.南(nán)通大(dà)學附屬醫院有166例次受試者的白(bái)帶塗片檢查在婦産科實驗室進行，爲手寫檢查報告，提供的檢查登記本中(zhōng)有42例次檢查結果未見，不能溯源。 　　
6.南(nán)京大(dà)學醫學院附屬鼓樓醫院066号受試者和004号受試者治療後ALT和AST檢查結果分(fēn)别爲41.2U/L和40.4U/L，研究者判斷爲異常無臨床意義（NCS）；治療後第1次訪視ALT和AST檢查結果分(fēn)别爲57.1U/L和62.9U/L，治療後第2次訪視ALT和AST檢查結果分(fēn)别爲91.6U/L和73.8U/L，追蹤訪視ALT和AST檢查結果分(fēn)别爲146.8U/L和106U/L，未治療，未判斷與試驗用藥品的關系，也未随訪至ALT和AST恢複正常，該AE未報。 　　
7.南(nán)京大(dà)學醫學院附屬鼓樓醫院、南(nán)通大(dà)學附屬醫院、複旦大(dà)學附屬婦産科醫院的部分(fēn)受試者用藥日期在篩選期血生(shēng)化檢查報告日期的前1—2天。 　　
8.南(nán)京大(dà)學醫學院附屬鼓樓醫院11例受試者未按試驗方案規定在入組前和用藥後1周做心電圖檢查，其餘受試者僅做了其中(zhōng)的一(yī)次。 　　
9.南(nán)京大(dà)學醫學院附屬鼓樓醫院004号受試者ALT檢查結果爲90.7U/L，011号受試者ALT檢查結果爲63.1U/L，符合排除标準（排除标準爲肝功能≥1.5倍正常值，正常值範圍＜40.0U/L），但實際入組且完成試驗。 　　
10.南(nán)京大(dà)學醫學院附屬鼓樓醫院有4例受試者治療後第1次訪視超窗1周以上，有5例受試者治療後第2次訪視超窗；統計報告中(zhōng)未做說明。 　　
11.南(nán)京大(dà)學醫學院附屬鼓樓醫院061号受試者入組并完成治療後第1次訪視後失訪，但在總結報告脫落、剔除病例情況中(zhōng)未納入。 　　
12.南(nán)京大(dà)學醫學院附屬鼓樓醫院、複旦大(dà)學附屬婦産科醫院不能提供藥物(wù)保存溫濕度記錄。 　　
13.南(nán)京大(dà)學醫學院附屬鼓樓醫院存檔資(zī)料中(zhōng)無受試者鑒認代碼表。 　　
14.南(nán)通大(dà)學附屬醫院有6例受試者治療後第2次訪視時間存在超窗，超窗時間爲7—30天不等。 　　
15.複旦大(dà)學附屬婦産科醫院221号受試者治療後第1次訪視超窗50天，與統計單位出具的臨床試驗數據核查報告不一(yī)緻，統計單位解釋爲超窗數據由研究者直接确認，無答疑表。 　　
16.南(nán)通大(dà)學附屬醫院分(fēn)中(zhōng)心小(xiǎo)結表中(zhōng)記錄該院篩選受試者60例，入組受試者60例，完成試驗的受試者54例；受試者篩選表中(zhōng)記錄篩選受試者74例，其中(zhōng)61例受試者有簽署的知(zhī)情同意書(shū)，入組受試者60例，完成試驗的受試者54例。14例篩選失敗的受試者均未見臨床研究簡表及相關檢查報告。 　　
17.南(nán)通大(dà)學附屬醫院有3例受試者的知(zhī)情同意書(shū)簽署日期由研究者代簽。 　　
18.複旦大(dà)學附屬婦産科醫院201号受試者無治療前血生(shēng)化檢查結果，235号受試者無治療後7天血常規檢查結果。 　　
19.複旦大(dà)學附屬婦産科醫院有多例受試者的臨床研究簡表中(zhōng)藥物(wù)發放(fàng)回收記錄的數據與CRF不一(yī)緻，且藥物(wù)包裝回收數量無法确定。 　　
20.複旦大(dà)學附屬婦産科醫院倫理委員(yuán)會保存的審查會議簽到表和表決票爲複印件，未能提供原件。 　　
21.複旦大(dà)學附屬婦産科醫院161号受試者知(zhī)情同意書(shū)簽署日期晚于篩選日期2天。 　　
22.複旦大(dà)學附屬婦産科醫院有7例受試者無治療後第2次訪視的症狀體(tǐ)征評分(fēn)，但CRF記錄爲完成病例。　

2016年1月6日，核查中(zhōng)心與申請人上海通用藥業股份有限公司、上海金色醫藥科技發展有限公司以及藥物(wù)臨床試驗組長單位的主要研究者，就發現的以下(xià)問題進行了現場溝通：

（1）複旦大(dà)學附屬婦産科醫院14例病例“療效評分(fēn)”數據塗改的修改數據問題；
（2）南(nán)京大(dà)學醫學院附屬鼓樓醫院陰道分(fēn)泌物(wù)檢測結果，複旦大(dà)學附屬婦産科醫院部分(fēn)尿妊娠、血常規、婦科檢查和心電圖等實驗室檢查報告不可溯源的數據不可溯源問題；
（3）南(nán)京大(dà)學醫學院附屬鼓樓醫院2例AE漏報的數據不完整問題；
（4）南(nán)京大(dà)學醫學院附屬鼓樓醫院2例符合排除标準但實際入組且完成試驗的不規範情況。
申請人和主要研究者對所溝通問題進行了解釋和說明，随後又(yòu)提交了紙(zhǐ)質的情況說明，對以上問題及其他不規範問題進行了說明。核查中(zhōng)心對提交的情況說明進行了專家評審，評審意見爲相關解釋不合理。 　　

四、針對上述臨床試驗數據中(zhōng)存在的問題，國家食品藥品監督管理總局決定對浙江大(dà)學醫學院附屬第一(yī)醫院、複旦大(dà)學附屬腫瘤醫院藥物(wù)臨床試驗數據涉嫌弄虛造假行爲，分(fēn)别由浙江省、上海市食品藥品監督管理局予以立案調查，對其所承接的其他藥物(wù)臨床試驗數據進行延伸檢查。國家食品藥品監督管理總局将在查清事實的基礎上，明确注冊申請人、藥物(wù)臨床試驗機構和合同研究組織的相關人員(yuán)的責任，涉及醫療機構的相關責任人由衛生(shēng)計生(shēng)部門處理，涉嫌犯罪的移交公安機關。相關調查結果和處理意見另行公布。